肉芽组织过度增生的处理
肉芽组织及其过度增生（Granulation and Overgranulation）
伤口愈合的机理非常复杂，但人们对于湿性愈合环境、肉芽组织形成、上皮化和疤痕改良等的重要性的认识自1962年Winter博士提出湿性愈合理论以来得到了极大的发展。
急性伤口的愈合是一个动态的过程，可以分为下面三个期（ Dealey 2012）：
- 炎症期（Inflammation）
- 肉芽期或增生期（Granulation or Proliferation）
- 上皮期或成熟期（Maturation）
正常伤口愈合中，这三个期依次有序进展，但相互有重叠期。
虽然急性伤口的愈合是按照上述过程进行，慢性伤口的愈合由于种种原因偏离了正常轨道，或愈合停滞，或愈合缓慢。二期伤口愈合的一个必要的过程就是肉芽组织的增生（图1）。
图1: 肉芽组织－表面呈颗粒状，充满了新生的环形毛细血管。
肉芽组织是受损真皮组织的替代组织，在伤口愈合的重构期会变成疤痕组织。肉芽组织由致密的血管网构成，即新生的毛细血管（Angiogenesis），毛细血管在伤口表面呈环形聚集，形成了不规则表面，呈现很多红色或粉红色的颗粒状突起，尽管外观显得较为脆弱，但健康的肉芽组织其实不易出血。肉芽组织中的细胞密度较大，存在大量的成纤维细胞（负责结构的重建）和巨噬细胞（负责免疫防御），此外其中由随机排列的胶原蛋白纤维构成骨架。
伤口床中存在肉芽组织是伤口愈合发生的迹象，新生的肉芽组织对于机体免疫功能的发挥有重要作用，可以有效保护伤口不受细菌侵害，防止感染。
很多因素可以导致伤口愈合延迟，但肉芽组织生长不良或过度增生均可以阻碍伤口愈合，甚至导致伤口转变为慢性伤口，给临床工作带来极大挑战。
任何二期愈合伤口都需要肉芽组织的形成，在某些伤口，例如大的腔洞伤口，需要大量的肉芽组织才能将组织缺损填满。伤口床被肉芽组织完全覆盖后，渗出会减少，伤口变得不那么“湿”了，伤口表面较光滑，充满细小的颗粒（图2）。
图2: 肉芽组织覆盖整个伤口床，伤口渗出较少，周围表皮开始向内爬行，上皮期开始。
上皮期是伤口愈合的最后一个阶段，上皮细胞向伤口中心迁移，伤口纤维使伤口收缩，面积缩小，直至愈合。这一过程进展越快，最终形成的疤痕组织就越小。肉芽期间形成的胶原蛋白被更加强壮的胶原蛋白取代，但是形成的疤痕组织及其下面的组织的重构过程会历经两年的时间。
肉芽过度增生（Overgranulation）
当肉芽组织生长过度，超出伤口表面后，被称为过度增生或肥大，英文中亦被称为“Proud flesh”。肉芽过度增生常发生在二期愈合伤口，临床上可见组织呈红色、发脆、富有光泽、触之很软，高于周围皮肤平面（图3）。增生的肉芽组织可能是健康的（图4）或不健康的（图5）。
图3: 过度增生的肉芽组织高于伤口周围皮肤平面，质地柔软，没有正常肉芽组织的颗粒状外观。
图4: 健康增生肉芽组织－可以用压力或激素浸润敷料或激素软膏进行治疗。
图5: 不健康的增生肉芽组织－质地非常脆弱，常是感染的结果。可能需要口服抗生素、压力治疗、激素浸润胶带、激素软膏等进行治疗。
肉芽组织水肿的发生可能与密封性敷料（Occlusive dressings）的使用，导致渗液引流不畅有关。当伤口中细菌负荷增加，不论是细菌定植或临床感染，水肿都会加重。水肿可能见于“健康的”过度增生肉芽组织（图4），但不同于“不健康的”、感染的和脆弱的肉芽组织。
健康的过度增生肉芽组织湿度较大、组织呈红色或粉红（图4）、极易出血，然而不健康的过度增生肉芽组织色泽暗红或青紫、表面高低不平、显著高于周围皮肤平面，亦极易出血（图5）。健康的肉芽组织可以自我削减，不需任何干预也可以逐渐恢复，但需要的时间稍长，但潮湿的肉芽组织表面为细菌的繁殖和生物膜的形成提供了较佳的条件，增加了感染的风险。
然而，不论过度增生的肉芽组织健康与否，伤口通常都无法愈合，因为突出的肉芽组织会阻碍上皮细胞的迁移，伤口边缘也无法有效收缩。
如果伤口发生感染，伤口愈合将停留在第一阶段，即炎症期，最终导致慢性炎症。因此，对于任何存在肉芽组织过度增生的伤口，都需要考虑感染的风险。
肉芽组织过度增生的原因
确切的病因不明，文献经常将其与感染联系在一起，但无法确定孰先发生。
Vuolo (2010)提出有三种类型的过度增生（表1）：
A类型1：由于持续的微小损伤或移动引起的摩擦而导致的炎症伴有过度渗出；
B类型2：封闭的伤口环境（可能由于感染或慢性定植）；
C类型3：细胞失衡（Cellular imbalance）－由于病理原因导致的胶原蛋白合成和降解失衡。
表1: 关于肉芽过度增生原因的文献列表。
肉芽组织过度增生的处理
一旦发生，很难处理。肉芽组织过度增生，不仅增加患者感染风险，而且会阻碍或延迟上皮细胞迁移，因此会延迟愈合。
针对肉芽多度增生的治疗方法有很多，但是缺乏支持其应用的研究，也没有研究表明哪种方法是最有效的。表2中所列文献主要是关于如何去除诱发因素、减少细菌负荷、应用压力治疗、减少封闭型敷料的使用、去除过度增生的肉芽组织和激素的使用。
表2：肉芽过度增生的治疗
Harris和Rolstad在1994年报道了一项前瞻性非对照研究，使用聚亚胺酯泡沫敷料来减少肉芽组织过度增生，结果表明泡沫敷料施加的压力阻止了肉芽组织水肿和过度增生，虽然其研究样本很小，但结果具有临床意义。此后有人用两片泡沫敷料来增加压力。你可能会想封闭行敷料是造成过度增生的可能原因，但是双层泡沫敷料施加的压力限制了组织的过度增生。
局部应用硝酸银是针对肉芽过度增生最成功的治疗方法之一，在临床上也取得了很好的效果（Borkowski, 2005）。然而，硝酸银的使用直接减少了成纤维细胞的增生，因此不推荐长时间使用或过量使用（Dealey, 1999），其也不能作为一线疗法，仅在顽固肉芽增生时可以谨慎使用（ Griffiths等，2001）。此外，有报道称硝酸银的使用引起了化学烧伤，尤其是长时间使用时。
短时间局部应用激素是另外一种治疗方法，可以压制炎症反应来防止肉芽过度增生（Carter, 2003; Cooper, 2007），但激素的使用会带来很多副作用，在很多国家已经不被使用。
肉芽过度增生常与感染密切相关，使用抗菌敷料如银敷料、卡迪姆碘或蜂蜜可以降低局部细菌负荷，减少肉芽过度增生发生的可能性，同时也可以帮助消除过度增生的肉芽组织（Leak, 2002）。
Lloyd-Jones等人（2006）曾使用亲水纤维银（Acquacel Ag, ConvaTec）来治疗肉芽过度增生，但需要数周才能起效，明显长于其它方法。作者本人质疑使用的银敷料是否是最恰当的，或使用银敷料是否合适。如果需要数周才能起效，人们很容易认为其与没有任何干预的结果相同，或着是外层敷料的压力发挥了作用。
去除增生的肉芽组织
因为增生的肉芽组织非常纤细，容易出血，去除后容易恢复，因此去除肉芽组织必须在对患者进行全面评估后由技术娴熟的外科医生操刀。切除时要对组织进行细致的鉴别，如果切除了恶性组织可能会引起严重后果。
增加压力
用压力绷带或胶带增加压力。但是需要密切监视效果，如果一周内没有变化，则需要寻求其它方法（参考表2）。然而目前很多方法都缺乏文献支持，大多建议都是基于经验或专家意见。随着时间推移，健康的过度增生肉芽可以自行康复，只有当上皮化受阻和愈合停滞时才需要去除过度增生的肉芽组织。
激素浸润绷带（Steroid-impregnated tapes）
需要注意的是大部分皮质激素虽然起效快，但都没有被正式批准用于肉芽多度增生。然而，市场上唯一可以得到的激素绷带是Haelan Tape（Typharm），含有氟氢缩松（Fludroxycrotide），一种中等强度的激素，是唯一一种被批准用于肉芽过度增生的产品。
Haelan胶带是一种透明的塑料外科胶带，含有4mg/cm2的氟氢缩松，使激素可以在应用部位均匀分布。 氟氢缩松是一种合成的氟化激素，具有中等强度。与其它激素一样，其治疗效果主要是因为其对炎症反应的压制、对有丝分裂的抑制和对合成活动的抑制。激素浸润胶带的优势之一是应用方便和灵活，即便是插管周围也可以轻松请对。
研究发现Haelan胶带对肉芽组织过度增生有效，可用于各种伤口，此外，胶带固定产生的压力也对抑制过度增生起到积极作用。一般起效时间在7天或更短。
糖尿病中的肉芽过度增生
软组织覆盖的慢性糖尿病足溃疡非常棘手，因为血供通常不好，进而肉芽组织生长不良。此外，糖尿病患者的伤口缺乏氧气和养分的供应，非常容易发生感染，增加了发生肉芽过度增生的风险。
肉芽过度增生和足病
有研究发现对趾甲床使用无定形水凝胶会增加肉芽的过度增生。
Cahill等的研究提示对于姆趾甲沟的伤口要细心分辨肉芽过度增生和恶性黑色素瘤，由于内嵌生长的趾甲，恶性黑色素瘤最初容易被误认为肉芽过度增生。
恶性疾病
恶性病变容易被误认为肉芽过度增生，因此，如果怀疑恶变，须行活检。下列表现提示恶性病变：
- 肉芽组织过度增生存在数月；
- 外观呈现菜花样；
- 质地较硬；
- 增生组织范围超出伤口边缘；
- 对上述治疗方法都没有反应。
准确分辨组织性质很重要，因为切除恶性组织可能会导致严重失血等严重后果。
结论
肉芽过度增生是伤口治疗中的常见问题。治疗方法有多种，有些起效快，如硝酸银和外科切除，但长期用副作用大（硝酸银）。这些措施的长时间使用会使伤口停留在炎症期而延迟伤口愈合。在选择治疗方法是须考虑有效性、安全性和舒适性。
泡沫敷料和银敷料等产品对肉芽过度增生有效果，但长时间使用并没有明确的临床价值。近期的研究提示激素浸润胶带可能是一种有效且性价比高的治疗方法。
肉芽多度增生的机制需要更多的研究来揭示，以便有的放矢地制定防治措施。对于肉芽过度增生伤口，须认真进行鉴别诊断，排除恶性病变，评估和应对感染。
临床人员需要学会鉴别健康的和不健康的增生肉芽组织，以便制定有效的治疗措施和从众多方法中选择适宜的方法。
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