临床实践中，对伤口的愈合能力进行评估和预测，有助于合理安排医疗卫生资源和决定适宜治疗策略、以及引入辅助治疗的时机。
- 一些伤口数月/数年不愈合，可以被定义为“难愈”伤口；
- 如果想要确保诊疗的高效价比和临床有效性，评估时预测愈合潜能很重要；
- 溃疡尺寸和病程时间、及对治疗的初始反应，可以作为愈合的预测因子；
- 简单的评估技巧可以识别难愈伤口和确保辅助治疗和昂贵治疗方法的正确使用。
对于慢性伤口患者的治疗决定须能够对医疗卫生资源进行合理和有效地分配。预测伤口的愈合能力是这一决策过程的必要构成，但并不需要是一个复杂的过程。能够影响患者（如静脉和糖尿病伤口）治疗结果的伤口和患者因素有很多，在初始评估时应予以考虑。可以采用相对简单的伤口尺寸测量方法，结合溃疡的病程等信息，来预测标准治疗的成功可能。对于治疗的初始反应也是预测因素之一。准确识别难愈伤口可以确保在有需要的患者中积极使用辅助治疗方法。
随着慢性伤口患病率的增加，大量的医疗卫生资源被用于慢性伤口的诊疗【1-3】。下肢静脉溃疡（VLU）、糖尿病足溃疡（DFU）和压力性溃疡（PU）占到了慢性伤口的90%【4】，尽管愈合常按照预期进程展开，一些伤口可能经年无法愈合。难愈伤口可以定义为标准治疗下没有能够有序和及时愈合的伤口。慢性伤口复杂的病理生理机制和愈合障碍逐渐被人们所理解，但挑战在于利用这些理解实现高效价比的诊疗。当评估新患者时，考虑那些有助于及时识别难愈伤口的因素将能够使我们尽早积极应用辅助治疗，因而有助于最大化治疗成功几率和避免花费高昂的不充分的干预、临床医生的挫败和患者的失望。
急慢性伤口的愈合
急性伤口的愈合常被分为三个相互重叠的阶段：炎症、增殖和重构。炎症期包含止血和中性粒细胞介入以破坏细菌和坏死组织，紧接着巨噬细胞迁移进入伤口，这对于愈合向增殖期的进展很重要【5】。增殖期中涉及成纤维细胞和上皮细胞的激活以产生肉芽组织、以及再上皮化。在重构期中，愈合伤口中所沉积的胶原蛋白的尺寸和排列方向逐渐改变以获得最大强度【6】。
与急性伤口相对，高度协调的修复过程在难愈伤口中被打破。如在糖尿病伤口中，炎性细胞的招募受阻，给感染的发生创造了机会【7】。在慢性伤口中，炎症反应有过度的倾向，表现为炎症细胞浸润增加、促炎细胞因子分泌增多、活性氧自由基水平升高和蛋白水解酶水平增加，而抑制剂如金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）减少【8,9】。细胞因子表达增加，如肿瘤坏死因子α（TNF- α）、白介素-1β（IL-1β）和IL-6，上调基质金属蛋白酶（MMP-1，MMP-2，MMP-8，MMP-9）和丝胺酸蛋白酶（弹性蛋白酶、胞浆素）的合成，进而不仅造成细胞外基质破坏，而且使得生长因子失活【8,10,11,12】。慢性伤口环境因而含有持续的基质破坏、生长因子生物利用度降低和成纤维细胞衰老增加，共同抑制细胞增殖、血管生成和组织修复。
预测个体患者的愈合潜力是伤口管理的必要构成。很多伤口和患者因素可能延迟急慢性伤口的愈合和增加伤口复发可能（表1）。一些生物因子的水平也与伤口愈合有关联，包括静脉溃疡中胶原蛋白重构标记物和压力性溃疡中MMP-9/TIMP-1比率【13,14】。
静脉溃疡
预测延迟愈合的特征
压力治疗被认为是VLU治疗的主要手段，然而大部分发表的临床数据表明仅有65%的溃疡能在适宜压力治疗后24周内愈合，20%的溃疡在超过50周后仍未愈合【16】。Skene等对200名患者进行的 随机对照研究发现在梯度压力治疗下，溃疡面积小、病程短、年纪轻和没有深静脉问题的病例能更快愈合【17】。
Margolis等进行的回顾性队列研究（260名患者）发现大面积伤口、病程达数月、静脉结扎或剥脱史、膝或髋关节置换史、ABI<0.8、和伤口表面纤维蛋白渗出覆盖超过50%与伤口在24周时延迟愈合显著相关【18】。其他研究涉及的其他因素包括患者和/或踝关节活动性、BMI、年龄、依从性、深静脉是否受累、性别、糖尿病、以及社会和经济因素如单独生活或中央供暖等。上述因素很多都可以在首次患者评估时得到确认，应该在初始治疗计划中得到解决。
如果需要更简单的愈合能力评估，溃疡大小与患病时长和愈合可能性之间存在特定关系。Margolis等使用与溃疡大小（>5cm2 = 1分）和病程（>6 months = 1分）有关的评分系统很好的预测了可能的结果，93%评分为0的溃疡在24周得以愈合，而评分为2的溃疡仅有37%愈合【22】。
通过对治疗的反应来预测愈合
研究显示溃疡对治疗的初始反应是估计愈合时间的可靠的预测因子【24】。Philips等的研究也发现VLUs对适宜治疗的早期反应与接下来的愈合时间高度相关【25】这些系统是基于Gilman的公式（图1），该公式试图补偿溃疡初始大小和形状，似乎能基于对治疗的早期反应做出对愈合的良好预测【27】。
图1: Gilman公式
D=伤口边缘向伤口中心的线性进展
∆A=伤口面积的变化（在研究期间）
P=伤口平均周长
Philips等观察伤口面积缩小百分比，发现大约77%的结果可以通过3周时面积缩小>44%而预测出【25】。同样，van Rijswijk认为溃疡面积2周内缩小超过30%对于结果有预测价值【26】。Gelfand等对29189名患者分析，基于面积的改变，能愈合伤口在12或24周的愈合率【28】。
所有这些观察表明，通过仔细评估和重复伤口测量（必须准确），应该能够在治疗的头几个星期内识别出难愈合的VLUs病例【29,30】。追踪伤口愈合的方法也能让医护人员给到患者可能治疗时长的指针、早期识别并发症如感染【24】。图2显示了如何根据初始风险因素的评估和对标准治疗反应的评价来指导辅助治疗的应用。
糖尿病足溃疡
预测愈合延迟的特征
糖尿病人下肢溃疡的病因可以分为神经性（50-67%）、缺血性（1-20%）或神经缺血性（26-30%）。
Margolis等对27630名糖尿病神经性溃疡患者进行了回顾性研究，数据跨度18年，涉及150个治疗中心【38】。使用神经性溃疡的标准治疗，包括伤口清创、湿性敷料、减压技术。研究者认为溃疡大小（>2cm2）、病程（>2个月）和溃疡深度（穿透皮肤累及肌腱、韧带或关节、或更甚）是最重要的三个预后因素。没有上述三个因素的伤口20周时愈合可能为66%，而有上述三个因素的伤口为22%。
在一项跨大西洋的合作中，Oyibo等研究了194名DFU患者，67%为神经性，26%为神经缺血性【35】。26周随访后，仅有65%完全愈合，16%需要截肢，其中70%为中足远端。有趣的是，年龄、性别、溃疡部位、糖尿病类型和糖尿病病程对于伤口愈合没有预测作用。然而，就诊时的溃疡面积具有中等预测作用。缺血的存在对于愈合有深远影响，会将愈合的时间加倍和使截肢风险增加至3倍。
Zimny等也发现缺血对于足溃疡的愈合有显著影响【39】，其发现神经性溃疡的愈合率（表达为伤口面积的减小）比神经缺血性溃疡快2.4倍、比缺血性溃疡快7倍。对于神经性和神经缺血性溃疡，伤口的最初尺寸与愈合时间有强相关性，但这一点不适用于单纯缺血性溃疡。因此，详细评估下肢灌注是非常重要的。动脉钙化可以导致ABI的假性升高，但足趾压或经皮氧分压测量在糖尿病人中更准确。足趾压<30mmHg和/或经皮氧分压<25mmHg预示着愈合不佳【40,41】。因此，如果有显著缺血，最好请血管外科会诊评估血运重建的可行性。
我们一般认为足跟溃疡不会愈合，但研究显示并非如此。Apelqvist和Oyibo研究发现足溃疡部位与结果没有相关性【42,35】。同样，Chipchase等对97名糖尿病足跟溃疡研究发现，通过保守治疗，66%的溃疡最终愈合（中位数200天），但比未经选择的足溃疡人群（中位数126天）更慢【43】。与上述提及的预后因素一致，溃疡面积和缺血是最重要的2个预后预测因素。
通过治疗效果预测愈合
与VLUs一样，对初始治疗的反应被证明可以预测结果。Sheehan等对276名足溃疡（无感染或缺血、未累及骨骼或肌腱）患者进行了前瞻性研究【46】。治疗包括伤口清创和减压，同时比较了湿纱布与胶原蛋白/氧化再生纤维素敷料（Promogran）。使用最大长宽法测量伤口面积，并比较伤口面积变化，发现治疗4周时面积缩小> 53%可预测12周时有58%病例完全愈合。而在治疗4周时面积缩小≤53%的病例中，完全愈合率仅为9%（敏感性91%，负性预测值91%）。这一预测阈值与治疗方法无关。
同样，Zimny等通过测量伤口面积（最大长宽法）来计算伤口半径（图3），并以时间为横轴作图【39】。研究发现表明无骨髓炎的神经性溃疡的愈合可以通过测量伤口半径来预测。研究者发现所有无骨髓炎的神经性溃疡最终愈合，无论溃疡的初始尺寸如何，伤口半径以合理的线性方式随时间减小。与VLUs一样，这些追踪DFU愈合的方法可以用来指导辅助治疗的使用，识别并发症和预估治疗时间。
图3: 伤口半径计算
压力性溃疡
预测愈合延迟的特征
很多因素会导致压力性溃疡的发生。此外，伤口评分系统如DESIGN和PUSH能对伤口进行评分和监测愈合【50-52】。与VLUs和DFUs不同，关于可预测压力性溃疡愈合的因素的文献较缺乏。然而，能预测难愈合VLUs和DFUs的因素可能对于压力性溃疡也很重要，尽管伤口尺寸的评估可能较为困难。然而，某些因素被证明与愈合有关，例如低分级和更大的患者体重【53,54】。溃疡分级和愈合间相对较弱的关联可能是因为组织对于压力、摩擦和剪切力的不同的敏感度。脂肪比皮肤和肌肉的耐受性强，导致沙漏形状的伤口，仅通过表面观察往往低估组织损伤程度。与体重的正相关似乎与直觉相反，但反应了营养改善对于愈合的支持。相反，其他因素与愈合不良相关，包括移动受限、卧床，和粪失禁【55,56】。
结论
临床上可以使用相对简单的方法预测VLUs和DFUs的愈合能力，识别难愈合伤口。对于伤口环境的理解加深可以使我们更好地准备伤口床以促进更快和更好的愈合。辅助治疗包括药物治疗、先进伤口治疗产品（生长因子、交互性敷料）、物理治疗（间歇性气压泵、NPWT）、生物疗法（蛆虫）和手术（静脉手术、移植）。
这些治疗方法比传统敷料要贵得多，其广泛接受和应用的前提是能识别受益人群，通过愈合时间的减少和/或占用医护人员时间的减少能证明其性价比。然而，引入辅助治疗不可替代（国家或国际管理指南）标准治疗方法、适宜的整体诊疗或伤口床准备技术的应用。
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