国际糖尿病足工作组
糖尿病足溃疡治疗建议
国际糖尿病工作组（IWGDF）伤口愈合工作组
（IWGDF: International Working Group on the Diabetic Foot）
对于糖尿病足慢性溃疡治疗的各种方法，均需要证据来支持其在临床的应用。工作组在进行了大量的文献复习和系统分析后，在过去10年中先后发表了3篇关于糖足溃疡治疗的系统综述（1-3），根据这些综述中包含的证据，作者制定了本指南。指南依据GRADE系统（4-5）对建议强度和证据质量进行了评价。
主要建议：
- 使用清水或生理盐水对溃疡进行规律清洁，尽可能对伤口床进行清创，去除碎屑和坏死组织，用无菌惰性敷料管理渗液和维持伤口床温暖湿润环境以促进伤口愈合。（GRADE建议强度：强；证据质量：低）
- 通常情况下，优先使用锐器清创去除腐肉、坏死组织和周围胼胝，但要考虑相对禁忌证例如严重缺血。（强；低）
- 主要依据渗液管理能力、舒适度和成本来选择敷料。（强；低）
- 不要以改善伤口愈合或防止继发感染为目的使用抗菌敷料。（强；中）
- 必要时可以考虑使用全身高压氧治疗，尽管需要进一步的随机双盲对照研究来确认其性价比，以及确定最可能受益的人群。（弱；中）
- 局部负压伤口治疗可以用于术后伤口，尽管其有效性和性价比仍然需要进一步研究证实。（弱；中）
- 不优先选择通过改变伤口生物特性来促进伤口愈合的药物或制剂，包括生长因子、组织工程皮肤和气体，而应先选择被普遍接受的高质量治疗标准。（强；低）
- 不优先选择通过改变伤口物理环境来影响伤口愈合的制剂或药物，包括电、磁力、超声和冲击波，而应先选择被普遍接受的高质量治疗标准。（强；低）
- 不优先选择改善伤口愈合的全身治疗方法，例如药物和草药，而应先选择被普遍接受的高质量治疗标准。（强；低）
建议和理论依据
什么是糖尿病足溃疡清创的最佳方法？
建议 1:
使用清水或生理盐水对溃疡进行规律清洁，尽可能对伤口床进行清创，去除碎屑和坏死组织，用无菌惰性敷料管理渗液和维持伤口床温暖湿润环境以促进伤口愈合。（GRADE建议强度：强；证据质量：低）
建议 2:
通常情况下，优先使用锐器清创去除腐肉、坏死组织和周围胼胝，但要考虑相对禁忌证例如严重缺血。（强；低）
理论依据 1&2：
清创的定义是去除伤口床表面组织碎屑、腐肉、坏死组织和感染物质，而保留干净的活性组织。尽管在“尽可能使用清创方法来清洁伤口表面”方面已经达成专家共识，但是支持清创或特定清创方法的研究证据仍然不够强。清创的方法有多种，包括物理（如外科、器械或水动力）、生物（蛆虫）、自溶性（水凝胶敷料）、或生物化学（酶）等方法。有关器械或外科清创的证据惊人的少，仅在之前一片综述中提及一篇（6）。尽管如此，大部分的国家指南都强调器械清创是有效伤口管理的必要组成部分（7-9）。
IWGDF早些时候发表的三篇系统综述中提到水凝胶（10-12）清创与生理盐水浸湿的纱布相比，对于伤口愈合有某些益处，但研究中存在较高的偏见风险（13）。同样，目前亦没有足够证据支持使用酶清创或水动力清创（14-15）。蛆虫疗法也没有太多的证据支持，之前发表的综述中仅有4项小的研究相关，且研究的偏见风险较高（16-19）。有意思的是，近期发表的两项大的关于蛆虫清创的RCTs（随机对照研究）未能证实其在伤口愈合方面的益处（20-21）。
以上内容并不代表清创无效，仅仅表明已有研究并没有提供强有力的证据来支持做出某一个强烈建议。然而，一般来说临床医师不应该简单接受更新的、更贵的治疗方法，除非这些方法已经被证明相比已有方法，对于伤口愈合有更好的效果。
什么敷料最好？
建议 3:
主要依据渗液管理能力、舒适度和成本来选择敷料。（强；低）
建议 4:
不要以改善伤口愈合或防止继发感染为目的使用抗菌敷料。（强；中）
理论依据 3&4:
三篇综述回顾研究了很多不同的改善糖足溃疡愈合的局部措施。总的来说，支持接受某一种特定治疗措施的证据不足，主要是因为目前已有研究规模小、偏差风险高。
现在人们对于使用表面消毒剂或抗菌剂的热情不断增加，尽管伤口愈合并不是评价这些制剂的最主要的指标，但是评估其在愈合过程中发挥的作用依然很重要。一项研究报道了在经跖骨截肢术后使用抗生素珠（Antibioticbeads），结果发现其对于伤口愈合率没有影响（24）。
蜂蜜被用作抗菌剂已经有几个世纪，其作为慢性伤口治疗的方法也被很多人推崇。然而，证明其促进伤口愈合或预防继发感染的证据却很少。在三篇系统综述中，仅找到三项关于蜂蜜应用的小型对照研究，但均没有得出蜂蜜优于含碘敷料的有力证据（25-27）。一项Cochrane综述回顾了蜂蜜敷料在各种伤口类型的使用（28），建议在有足够证据支持之前，临床人员最好不要常规使用蜂蜜敷料。这一结论与工作组研究一致。
含银或碘的敷料等也是常用的局部抗菌剂。三篇综述中仅找到一项关于银敷料的对照研究（29），且并没有得出具有说服力的证据。同样，最近的一篇Cochrane综述亦没有发现在感染或污染伤口使用局部抗菌剂对愈合或激发感染有帮助的证据（30）。2012年综述中有一项大的多中心RCT比较了非粘连敷料、含碘敷料和（羧甲基纤维素）亲水纤维敷料，结果并未发现三种产品在伤口愈合或新发感染率方面有任何差异（23）。
对于伤口的局部治疗措施，缺乏足够的证据或没有证据支持优先选择某一特定方法或敷料。在没有特定适应症的情况下，医务人员应该选择能有效管理渗液和维持湿性环境，且性价比高的产品。
全身高压氧治疗是否可以加速糖足溃疡愈合？
建议 5:
必要时可以考虑使用全身高压氧治疗，尽管需要进一步的随机双盲对照研究来确认其性价比，以及确定最可能受益的人群。（弱；中）
理论依据 5:
我们的系统综述中报道了2项质量较好的关于HBOT的RCT（31,32）。规模较大的研究（32）同时包含了有和没有（严重）周围动脉疾病的患者，结果显示HBOT组治疗效果显著改善，更有可能在12个月内愈合。因果分析显示接受HBOT治疗的患者的溃疡愈合与基础经皮氧分压（TcPO2）水平相关，但与ABI或足趾血压不相关（33）。值得注意的是，另一项RCT（31）虽也观察到了愈合改善，但仅包含了无法进行血管重建的严重下肢缺血病人。因此，仍然无法确定哪组患者能从全身HBOT中得到最大益处。这一点也得到了另一项大规模回顾性队列研究的证实（34），该研究涉及在全美31个州的83个中心接受治疗的患者。所有入组患者的治疗均符合美国医保中心的指南，即临床医生须在实施治疗前判定病人下肢有足够的动脉血流。作者的结论认为HBOT似乎对于预防截肢没有作用，亦没有增加愈合的可能性。
局部使用NPWT治疗是否可以加速糖足溃疡愈合？
建议 6:
局部负压伤口治疗（NPWT）可以用于术后伤口，尽管其有效性和性价比仍然需要进一步研究证实。（弱；中）
理论依据 6:
NPWT可以向伤口床施加持续的或间断的负压，有效管理渗液，减低水肿，促进伤口床血运改善，以促进伤口愈合。NPWT的有效使用需要医务人员具备足够的知识，了解不同压力水平的影响、不同填充材料的效果和接触材料（直接与伤口床接触的敷料）的选择。一种理论认为NPWT可以有效引流渗液，减少敷料更换频率，保持伤口床清洁和去除异味。此外，还可以刺激肉芽组织生长（35-36）和收缩伤口（35）。也有理论认为NPWT可以通过机械作用增加组织灌注，也会因为造成患者行动不便而鼓励其减压（35）。NPWT可以刺激和加速总体愈合过程，但并不能导致完全的上皮化。NPWT可能的副作用包括伤口浸渍、敷料残留和伤口感染（36）。鉴于该技术的相对复杂性和风险，使用需要具备足够的知识和技能。
有研究报道了NPWT用于两种不同的糖足溃疡相关伤口的治疗：术后伤口和慢性非手术伤口。
术后伤口：
作者早期发表的系统综述中曾报道了两项大规模RCTs和一项小规模RCT，均显示NPWT显著改善术后伤口的愈合，包括愈合时间和愈合伤口的比例（38-40）。然而，这些研究有方法学问题以至于存在偏差风险。
最近一篇综述中涉及的一项小型研究比较了NPWT在部分皮片移植中的应用效果（41）。尽管与传统方法相比显著增加了移植皮片的存活率和成功率，但研究本身的方法学设计质量较低。一项关于NPWT用于分离皮片移植的小型随机单盲研究结果显示移植物存活改善（42），但该研究并未涉及糖足溃疡。
非手术溃疡：
三篇综述中涉及NPWT用于糖足溃疡治疗的研究包括三项小型RCTs和一项队列研究（43-46）。所有研究均有方法学设计缺陷，但结果显示NPWT与伤口大小和深度减小（43）、以及愈合时间缩短（44）有关，所有研究均存在偏差风险。因此，目前仍无法对NPWT在非手术伤口的应用作出推荐，因为缺乏证据。
是否可以应用其它局部治疗方法？
建议 7:
不优先选择通过改变伤口生物特性来促进伤口愈合的药物或制剂，包括生长因子、组织工程皮肤和气体，而应先选择被普遍接受的高质量治疗标准。（强；低）
理论依据 7:
三篇综述中有四项研究涉及胶原蛋白和氧化再生纤维素敷料（47-50），大部分均未能显示出对愈合有改善作用（49）。小型低质量研究报道了无细胞真皮再生基质和猪小肠提取的无细胞生物产品的应用，但结果并不支持其作为常规应用（51-53）。
有研究报道了创面周围注射多脱氧核糖核苷（54）。尽管是一篇得分很高的RCT，但对照组糟糕的愈合率、缺乏关于减压措施的细节和缺乏卫生经济数据令人生虑。早期报道中一些改变伤口生物化学和细胞生物学的制剂显示出了潜力，包括猪小肠黏膜提取的无细胞生物产品、无细胞真皮再生组织基质。但所有研究均未能提供强有力的证据。
富集血小板和血小板来源的生长因子多年来作为治疗介质备受人们关注。最早的研究是关于自体血小板因子（55），涉及腿部和足溃疡，但并不是所有患者均为糖尿病人。后期一项关于富集血小板的研究（56）报道了其对伤口愈合有明显改善，但较高的脱失率影响了其质量。自体血小板凝胶或液体的制备需要大量的血液，后期一项RCT（57）使用血库来源的血小板，从而克服了这一问题。尽管这一研究报道了积极结果，但研究入组标准的细节未被充分描述。由于该产品用于无感染、无缺血、无坏死伤口，仅能涵盖很少一部分足溃疡患者。此外，使用非自体来源的血小板有发生潜在副反应的风险，例如感染。
重组血小板来源生长因子的使用也有研究报道。共检索到6项RCTs（58-63），结果显示愈合改善不明显或方法学问题而影响了研究质量。鉴于该产品的成本较高，在被考虑用于常规伤口管理前需要更强的证据证明其有效性和性价比。
有研究报道的其它重组生长因子包括碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、表皮生长因子、血管内皮生长因子。两项关于bFGF的研究结果不支持其在临床实践中的应用（64,65）。尽管EGF在一些国家被广泛使用，仅检索到三篇中至高评分的RCTs，结果相互冲突（66-68）。因此对于其在伤口愈合或面积减少方面的效果并不确切。总之，目前极少证据支持单一生长因子应常规用于对标准高质量治疗无反应的足溃疡的治疗。
早期有几项研究关于培养真皮成纤维细胞、角质细胞或成纤维细胞／角质细胞共同培养，但其质量受到方法学问题或对照组的低愈合率影响（70-74）。有些关于培养细胞或组织工程皮肤的研究虽然取得了令人可喜的结果，但仍然需要进一步研究证实（76）。关于这类产品有很多担忧，例如复杂的应用过程、高成本、愈合后皮肤质量不佳和“慢病毒”潜在风险等。因此，作者认为需要更高水平证据来支持其在临床的常规应用。分离皮片移植被广泛用于各种无感染、无缺血、无坏死伤口，包括糖足溃疡。但令人惊讶的是仅检索到一篇文献报道了分离皮片移植用于治疗糖足溃疡，但由于方法学问题，该研究并未能提供足够证据证明该方法能改善愈合（77）。
IWGDF已经发表的三篇综述中系统回顾了针对各类产品的证据，没有发现支持某种产品应用的决定性证据。因此，该类产品的常规临床应用不被推荐。
其它局部治疗方法在糖足治疗中是否有用武之地？
建议 8:
不优先选择通过改变伤口物理环境来影响伤口愈合的制剂或药物，包括电、磁力、超声和冲击波，而应优先选择被普遍接受的高质量治疗标准。（强；低）
理论依据 8:到目前为止已发表的关于电刺激（78-80）、超声（81）、热疗（82）、磁疗（83）和激光治疗（84）的研究并未能提供具有信服力的证据证明其益处。有研究报道震波治疗显著优于HBO治疗，但其质量受到方法学的限制（85-86）。总之，目前还没有证据支持推荐物理治疗在临床的常规应用。
其它全身治疗方法是否可以改善糖足伤口愈合？
建议 9:
不优先选择改善伤口愈合的全身治疗方法，例如药物和草药，而应先选择被普遍接受的高质量治疗标准。（强；低）
理论依据 9:
有研究报道了低分子肝素（87）、依洛前列环素（88）、及草药制剂在伤口治疗中的应用，但质量均较低，且没有显示出对伤口愈合的改善作用。一项关于Vildagliptin（维达列汀）的近期研究显示其明显改善12周伤口愈合，但对照组极低的愈合率影响了该研究的质量（92）。总之，没有证据支持推荐任何全身治疗方法作为糖足溃疡的常规治疗方法。
重要启示：
作者的建议源自对已发表的相关文献的严格回顾分析，但该过程有其局限性。首先研究仅检索了能特定改善糖足溃疡伤口的治疗方法的相关证据，不包含其它任何伤口类型。由于愈合是一个非常复杂的过程，涉及不同细胞类型和信号传输途径的相互作用，很可能大部分特定的治疗方法的效果仅限于某种特定的伤口类型，或愈合过程的特定阶段。愈合过程常持续数周或数月，这意味着治疗方法的任何有益作用效果并不会很显著。此外，应考虑某种治疗方法有益效果是否能在同时接受常用最佳治疗实践的患者中得到证实，如足底受力区域发生溃疡患者的充分减压（属于公认最佳实践）。
总之，临床治疗的终点应该是加速慢性糖足溃疡伤口的完全愈合，在推荐任何治疗方法前，须证实这一点。迄今为止，很难对某种方法作出推荐，主要是因为研究的范围、方法、质量等受限。
未解决的问题：
1. 评判治疗方法缺乏证据基础。
除减压外（未在本综述考虑），溃疡治疗领域仍然严重缺乏证据支持特定治疗方法的选择。高质量的研究并未增加。
2. 研究设计的困难是阻碍了高质量研究的开展。
研究设计的一个困难是结果评价方法的选择，这一点对于证据的影响很大。评价伤口治疗方法效果的最佳标准是其对溃疡愈合的作用，但溃疡愈合常需数周，这一点给结果终点的选择带来了困难。如果某种方法仅对伤口愈合的某个特定阶段有效或在特定的临床环境下有效，用根据传统方法设计的研究证实其效果确实很困难。
3. 关于有效性和性价比的数据匮乏。
关于某中特定方法在临床常规应用中的有效性和性价比的研究非常少。
内容转载自@慢伤前沿公众号！
