慢性伤口的发生和发展是一个复杂的过程，涉及病理生理、局部感染、患者心理预期、社会环境因素和医护人员能力等多重因素，伤口管理人员需要学会如何整合资源，以解决关键问题，最终促进伤口愈合和提高患者满意度。
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慢性伤口已经成为现代社会的重要问题，其管理每年要消耗大量的成本。这些伤口的影响常会被糖尿病和心血管疾病等合并症所掩盖。理解慢性伤口发生和难以愈合的原因，以及为什么有一些伤口可以愈合，对于改善伤口患者的生活至关重要。今天，我们首先要讨论合并症如何在细胞水平改变了愈合过程而促进伤口的慢性化，以及这些信息对治疗方法的提示。然后要讨论一下对伤口慢性化有影响的一些因素，如伤口感染、患者的社会环境和医护人员。
介绍
慢性伤口很少会发生在健康个体身上，大部分慢伤患者均有某些合并症，如糖尿病和心血管疾病。这些基础疾病促进了慢性伤口的形成，我们对此的理解在过去的10年中得到了极大提高。同样，一些生理因素以外的因素也被确认在愈合延迟中发挥了作用。社会环境、患者的心理状态和医护人员的能力与生理因素一起构成了复杂的成因组合，需要伤口管理人员的关注。
糖尿病溃疡
全球近5亿糖尿病人中的25%会在一生中的某个时间发生慢性伤口【1】。这些患者中的1%可能会因为慢性伤口而接受肢体截肢，而四名截肢者中的一名需要对侧截肢和/或再次截肢【2,3】。理解这些伤口如何形成和改善治疗对于降低上述统计数字至关重要。一系列因素能影响慢性糖尿病伤口的发生，包括神经病变（意味着损伤无法被及时发现）、伤口低氧（灌注不足和血管生成障碍导致的组织供氧和营养供应不足，会改变免疫反应和损伤组织【4】）、和高血糖（会改变伤口中免疫细胞和其他细胞功能）。
在健康个体，皮肤修复是一个被高度调控的过程，由四个连续的阶段构成，即止血、炎症、增殖和成熟（图1）【3】。
图1：慢性伤口的炎症期失调，可能会持续数月至数年。伤口愈合由四个相互重叠的阶段构成。炎症期由多种内在免疫细胞调节，包括中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞。在慢性伤口中，这些细胞被改变和持续存在于伤口中，强化了炎症，从而抑制伤口闭合。
与其他慢性伤口一样，糖尿病伤口的典型特征是持续和增强的炎症期（图2）、低氧、蛋白酶活性增加（减少了ECM的沉积）、和增殖期的削弱。这些相互关联的因素共同造成了伤口的慢性化。高血糖水平从多种路径改变了患者的免疫系统，但机制仍然没有完全清晰。这种失调控直接增强和维持了炎症期，进而阻止了伤口愈合（图1）。
中性粒细胞，首先被招募的免疫细胞，帮助清除伤口中的病原体。其实现这一目的的一种方式是通过一种被称为NETosis的过程，过程中细胞向局部环境释放中性粒细胞胞外陷阱（Neutrophil extracellular traps, NETs），由其解聚的染色质形成。NETosis促进了伤口愈合的延迟，而减少NETosis可以缩短修复过程。
中性粒细胞不是唯一被高糖水平改变的免疫细胞。人体单核细胞可以根据表面CD14和CD16表达而分为不同的亚群。2型糖尿病人循环血液中的CD14++CD16-炎性单核细胞数量增加【8,9】。这些单核细胞有增强的炎症小体激活，导致促炎细胞因子 IL-1β和活性氧自由基（ROS）分泌的增加。ROS会损伤DNA和抑制细菌氧化磷酸化；然而，局部环境中过多的ROS能增加炎症和组织损伤。同样的释放促炎细胞因子IL-6和TNF的炎性单核细胞也在1型糖尿病中被发现。因此，这些单核细胞的糖化激活意味着他们在到达糖尿病人损伤部位时，处于激发状态而增加了炎症。
从这些葡萄糖激活的炎性单核细胞分化而来的巨噬细胞在其清除死亡中性粒细胞的能力方面存在缺陷【10】。健康（非葡萄糖激活）巨噬细胞的胞葬作用（Efferocytosis）是细胞从促炎型M1巨噬细胞转变为分泌抗炎细胞因子如IL-10的抗炎性M2修复型巨噬细胞的开关【11】。在糖尿病溃疡伤口边缘发现的大约80%的细胞是M1促炎性巨噬细胞，这表明这种葡萄糖诱导的胞葬作用的破坏有利于伤口中持续存在的M1促炎巨噬细胞表型【13】。炎性巨噬细胞向伤口中分泌多种蛋白质包括促炎细胞因子，如TNF和IL-6、及iNOS【5】。高水平的这些蛋白会起到化学引诱剂的作用，并会对局部组织造成损害，导致更多的免疫细胞募集，从而增加和维持伤口内的炎症。
M1巨噬细胞也分泌酶，如基质金属蛋白酶（MMPs），有助于清除受损的ECM成分，并在重塑ECM中发挥作用。ECM充当新细胞填充伤口的支架，其损失会阻碍伤口闭合。MMP高活性被认为会使伤口处于炎症阶段【14,15】。高水平通常是伤口愈合不良的预测因素。
除了伤口中被改变的细胞和分泌的分子外，这些溃疡通常表现出高度缺氧，这是由于伤口周围血管系统的破坏减少了氧气供应。
总的来说，糖尿病对伤口愈合过程的影响促进了伤口慢性化。尽管糖尿病足溃疡的标准护理已经得到了极大的改善，但约有10-15%的溃疡无法愈合，5-24%的溃疡将导致截肢，这突显了开发靶向治疗，并与好的伤口实践结合的需要【20】。我们对于关键生长因子、细胞因子和其他介质的理解有了极大提高，这些物质可以调控、或由伤口环境中细胞所分泌，或阻碍伤口愈合。这导致了慢性溃疡靶向治疗的发展，包括抗细胞因子抗体、自体生长因子、重组生长因子和细胞治疗【21】。
静脉和动脉溃疡
静脉和动脉溃疡均是因为血流障碍所导致，下肢静脉溃疡（VLUs）是最常见的【23】。由于下肢静脉瓣膜的缺陷而导致的慢性静脉功能不全（CVI）会引起持续的静脉内高压，进而导致静脉溃疡【24】。动脉溃疡相对少见，患者因为动脉粥样硬化和静脉炎等疾病而导致下肢动脉血供不足。慢性静脉溃疡患者中，15-30%属于动静脉混合性【25】。静脉和动脉溃疡，与糖尿病溃疡一样，常处于低氧状态，有高水平的炎症，含有大量M1型促炎巨噬细胞，和高水平的降解酶【26】。
慢性静脉疾病患者有深和浅下肢静脉高压，导致水肿、大分子和红细胞外溢，造成铁在真皮的过度沉积。内皮细胞壁由于炎症而改变和ICAM-1表达水平增加，后者是一种参与组织免疫细胞招募的黏附分子，可以促进炎症【27】。水肿和纤维化会阻碍氧气扩散、和生长因子和营养物质向组织和伤口的供应。在细胞水平，慢性低水平的炎症导致中性粒细胞和巨噬细胞在进入伤口之前被激活。巨噬细胞吞噬漏出至组织的红细胞，因此变得铁过载【28】。小鼠铁过载伤口模型显示损伤5天后的免疫细胞构成主要是促炎型的M1巨噬细胞，并有中间型M2巨噬细胞表型，仍然产生促炎细胞因子【13】。这些伤口，与糖尿病伤口类似，有高水平的MMPs，包括MMP2和MMP9，都促进了伤口ECM的破坏和阻碍了伤口闭合。所有这些因素均支持愈合延迟和促进了伤口的慢性化。在有动脉疾病时，长时间的动脉血供减少可以导致组织缺血和坏死。肢体动脉的闭塞导致微循环的结构性和功能性改变、及炎症，进而也会改变伤口愈合【29】。
压疮
组织承受无法缓解的压力、和/或反复的剪切力会导致微血管缺血，造成深部组织损伤和压疮【33】。当血液和淋巴循环被阻塞，废物和蛋白质再局部组织内积聚【34】。在细胞水平上，我们对这些伤口知之甚少。压力的动物模型显示基因的上调，包括凋亡（程序性细胞死亡）、炎症、氧化应激、蛋白水解和缺氧【35】。在持续受压部位，促炎基因表达上调，包括 IL-1β和IL-6，人们认为，与其他溃疡类型一样，持续的局部炎症促成了溃疡形成。与其他类型溃疡类似，3/4期压疮显示炎症细胞浸润增加【36】。与急性伤口和正常皮肤相比，IL-1β和TNF-α水平在压疮中增加，表明其中的巨噬细胞表型主要为促炎的M1型。参与如血管形成过程的因素，如VEGF和bFGF，与其受体KDR和GFFR1一起，也显著减少。有趣的是，半胱氨酸蛋白酶-3在这些溃疡中升高，意味着凋亡水平的增加。是否压力性损伤改变了免疫细胞在这些伤口中的表型仍然有待确认，同时研究是否在其中出现发生在其他伤口中的改变将是很有价值的。
人们也在这些慢性伤口中试验了生长因子。例如，重组bFGF至少在2项RCTs中被使用，发现在改善伤口闭合方面有潜力【21】。这些在不同类型溃疡中关于生长因子和细胞因子的研究能告诉我们的是需要更多研究来理解在这些伤口中哪些因素失去了控制和我们如何改善伤口愈合。
伤口感染对伤口慢性化的作用
皮肤损伤的一个无法避免的后果是暴露于皮肤微生物群系。伤口是细菌增殖的理想环境，因其温暖、潮湿、伤口渗液含有营养物质、和在糖尿病人中，糖含量增加【37】。
尽管定植无可避免，感染是否出现依赖于宿主的反应【38】。慢性伤口的细菌形成生物膜的可能性是急性伤口细菌的10倍以上【39】。这些生物膜难以治疗，对抗生素耐受的可能性是500多倍【38】。由于培养厌氧微生物的能力有限，慢性伤口细菌特征描述的结果一直是结果不一。尽管细菌谱具有差异，金葡菌一般被认为是不同类型溃疡的常见定植细菌【40】。有趣的是，与非糖尿病人相比，糖尿病人足部皮肤微生物群系中金葡菌数量增加、葡萄球菌种数量减少、细菌多样性增加【41】。虽然细菌感染并非慢性伤口发生的唯一因素，其可能会让已经受损的愈合进入慢性状态。感染会促进中性粒细胞和单核细胞进入伤口，导致蛋白酶、促炎细胞因子和ROS等的分泌增多，进而可能促进伤口的慢性化，消耗生长因子【42,43】。
社会环境对伤口慢性化的作用
伤口中细胞和介质如细胞因子和生长因子的变化、与感染，并非是伤口慢性化的唯一原因。患者社会环境的因素已经被证明是延迟伤口愈合的促进因素【44-46】。这些包括患者的职业、医疗服务的可及性、饮食习惯和财务资源等等。
当考虑职业时，CVI被认为在那些增加小腿静脉压力的职业中更高发。有研究对长时间站立与CVI的患病率和严重程度之间的关系进行了检视【47-55】。人口研究已经证实在站立和静脉曲张患病率之间有关联。
相反，Maffei等【57】在巴西的研究工作姿势与曲张静脉或静脉溃疡的发生没有相关性。显然，我们需要更多研究，但主流观点认为我们需要考虑患者的职业因素。
饮食习惯和慢性伤口间的关联亦常被提及。Cleave【58】认为饮食，特别是膳食纤维摄入不足，和静脉曲张患病率之间存在关联。他认为纤维摄入不足会导致便秘，进而会增加腹内压。有学者支持这一观点，但并非所有研究结论能证实在纤维摄入、排便时间和静脉反流间存在显著关联。
为了与饮食习惯对CVI的影响保持一致，其他研究检查了基础代谢指数与疾病患病率之间的关联。许多作者认为肥胖与CVI有关56,59,62-66。丹尼尔森等.64，使用便利样本，前往夏威夷一家医院并调查了超重对CVI严重程度的影响。受试者被归类为超重（体重指数[BMI]>25 kg / m2）或肥胖（BMI >30 kg/m2），并检查CVI的临床体征和静脉反流程度。他们得出的结论是，超重患者比BMI低于25 kg / m的患者更容易出现皮肤变化和溃疡。随着肥胖问题的不断增加，体重与愈合延迟之间的相关性不容忽视。
社会阶层与下肢溃疡持续时间和复发之间的关联是文献中的常见主题。许多患者独居，购买护理和促进康复所需营养的财务资源有限。同样，他们无法购买压力袜等预防性器械，以降低复发风险。
菲利普斯等.71发现67%的参与者表示，下肢溃疡的存在对他们的财务状况产生了负面影响。确认的主要费用来源是医疗、敷料和交通费用。在超过30%的案件中，这些费用估计在每年101美元至1000美元之间。另有8%的参与者估计每年的自付费用超过1000美元。
研究人员通常会研究休假时间。虽然在退休年龄以上的患者中发现溃疡患病率较高，但发现工作时间损失、失业和财务负担与静脉溃疡之间存在显著相关性。
可以合理地预期，产品补贴将有助于防止伤口慢性化。
医护人员对慢性伤口的作用
不断增加的证据和伤口管理专业知识的增长改善了“有风险”的患者人群的管理和医疗服务的公平性，但临床人员的天真和经验不足继续在慢性伤口的发生和发展中发挥着作用。
患者对医护人员的不满在定性研究中很明显。哈伦德兰等.69报告称，在他们的研究中接受调查的患者中有50%表示对治疗感到失望。鲁克利72表明这与患者在整个治疗过程中遇到的不同卫生专业人员的数量有关。
专科医疗服务集中在主要城市中心，而且数量往往太少。农村或偏远社区的患者往往就医不便。远程医疗被认为是解决距离问题的灵丹妙药。现实情况是，在问诊的一端仍然需要一位已经负担过重的临床专家。虽然该技术减少了交通的需求，但它并不能解决经验丰富人员的短缺问题。77
专注于产品的倾向进一步使患者面临发生慢性伤口的风险。市场上供应商众多，加上积极的营销活动，意味着临床医生和患者都对“最佳产品选择”感到困惑。如上所述，感染和相关生物膜会促进慢性化。将重心从产品选择转向有效的伤口床准备可能会缩短伤口愈合时间。
结论
限制急性伤口向慢性伤口的进展需要对愈合过程和新的靶向治疗有更深入的理解，同时，临床人员需要在多个方面保持关注。理解并尽量减少潜在病因病理、局部感染、社会制约因素和心理预期的影响需要研究、教育和经验。这只有在政府和私营公司的财务支持下才能实现。研究人员和医疗专业人员必须继续游说以获取这些资源，否则将面临不断增加的愈合时间和患者的不满。
By Dr. Rachael Z Murray
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