恶性肿瘤和慢性静脉溃疡的关联并不少见，主要包含2个不同的类别：长期存在的静脉溃疡的恶性转变和原发的皮肤肿瘤被误诊为静脉溃疡。慢性静脉溃疡发生恶变成为鳞状细胞癌（SCCs），被称为Marjolin溃疡，典型的中位数病程为25年。下肢溃疡恶变为基底细胞癌（BCCs）仍然存在争论。皮肤癌症也可以为原发，病灶出现溃疡，在外观上与慢性静脉溃疡相像。某些病例中，最常见的皮肤肿瘤是BCCs、SCCs和黑色素瘤，主要出现在暴露于阳光的部位。下肢溃疡发生恶性转变的确切原因不详，但可能与促进细胞增殖的因素的过分表达、对恶性疾病易感、和外部因素（如紫外线照射）有关。有研究显示对于伤口边缘异常高水平的肉芽组织和异常出血，3个月治疗无法愈合的下肢溃疡，似乎恶变的风险较高。有指南建议对6周-3个月未愈的伤口进行活检以确认诊断。
慢性下肢溃疡（CLUs）据估计影响大约0.5%-1%的人口，一些研究的结果显示尽管给予最佳治疗，很多CLUs所需愈合时间很长【1】。CLU相关的恶性病变包含2个不同的类别：长期存在的CLU发生恶性转变和原发的皮肤肿瘤被误诊为CLU。
CLU恶变为SCCs（图1和2）已经为人们熟知超过百年，尽管常常诊断不足。文献中，发生于CLUs或疤痕区域的SCCs被称为Marjolin溃疡，由法国医生Jean-Nicolas Marjolin于1827年首先描述。诊断Marjolin溃疡的关键线索之一是已有伤口的长病程（≥10-15年）【2】。皮肤癌症也可能原发，外观上类似CLUs（图3和4）。在缺乏阴性组织学诊断时，要想诊断CLU恶变和排除类似CLU的原发皮肤肿瘤，该CLU必须存在超过3年【2】。然而，很少研究能区分这两种可能。
图1: Marjolin溃疡：一例长病程CLU恶变为SCC。伤口边缘肉芽组织异常增多，伴硬化
图3: 外观类似CLU的BCC。请注意伤口中心过多的肉芽组织
图4: 下肢的溃疡性SCC，被当作慢性下肢静脉溃疡治疗
原发的皮肤肿瘤，当位于下肢时，可能出现溃疡和被误诊为CLU。最常见的皮肤肿瘤是BCCs、SCCs和黑色素瘤，主要出现在暴露于太阳光的部位。此外，BCCs和SCCs大部分发生于60岁以上人群，此人群中静脉功能不全和/或动脉疾病也很常见【3】。
CLU相关皮肤癌症（包括原发溃疡癌症被误诊为CLU和CLU恶性转变）的临床表现可为温和的创面或明显的外向型生长。因此，指南建议对任何非典型的CLU取活检来进行鉴别诊断【5】、或在非典型的临床进展时取活检【6】。
流行病学
SCC在CLU人群中的相对风险，与在正常人群中下肢发生SCC的风险相比，根据2项来自瑞典的流行病学研究的结果估计为5.8【7,8】。一项重要的研究中，从瑞典住院注册数据库中确认的10913名下肢静脉溃疡（VLU）患者，与从瑞典癌症注册数据库中确认的下肢SCC病例进行了匹配，17例SCCs被认为继发于VLU。在确诊癌症前的中位数溃疡病程为25.4年，与文献报道一致。病程短于3年的溃疡不予考虑。在对英国一个专门伤口门诊进行的所有CLU活检的回顾性研究发现：17例因可疑临床特征（外向型生长、不规则基底或边缘）而进行的活检中确认了4例肿瘤（24%），24例因溃疡不愈合但没有肿瘤特征而进行的活检中确认了9例肿瘤（37.5%），在25例因炎症特征而进行的活检中没有发现肿瘤病例【9】。
在一项澳洲研究中，与CLU相关的肿瘤发生率为2.2%。与瑞典研究相比，该研究中的恶变发生率非常高，是因为考虑了被误诊为CLU的原发的溃疡型皮肤肿瘤。
组织学数据
CLU的恶性转变主要方向为SCCs（>75%），通常以分化良好的形式或疣状的形式出现，这可能很难与良性假性上皮瘤增生（PEH）区分【12-14】。疣状癌是一种低级别SCC类型，具有局部浸润性、高分化性和低转移潜能。肿瘤有疣状外观，并具有局部侵袭性。表面活检通常不足以将这些肿瘤与寻常疣或PEH进行区分。PEH是一种反应性上皮增生，其特征是上皮显著且不规则的增生，与SCC非常相似。PEH可能存在于许多以长期炎症和/或慢性感染为特征的疾病中，以及与许多皮肤肿瘤相关。因此，在临床高度怀疑恶性肿瘤的情况下，可能需要在伤口完全切除后进行重复活检或组织学检查以区分PEH和高分化SCC。
恶性CLU转化为BCC仍有争议。
CLU活检中很少发现肉瘤、淋巴瘤或黑色素瘤病。在这些病例中，肿瘤是溃疡的原因，但被误诊为CLU，而不是慢性CLU的并发症。
临床表现
在一项关于CLU的前瞻性研究中【11】，对于经过3个月的充分治疗仍未能改善的CLUs，伤口边缘异常过度肉芽组织生长似乎是CLU相关恶性肿瘤阳性诊断的高度敏感参数。然而，高度临床怀疑CLU转化、高度临床怀疑溃疡性皮肤癌和异常出血是高度特异性参数。
在一项对发生于CLUs中的85例恶性肿瘤的回顾性研究中，76%的患者因伤口肉芽异常或明显肿瘤样生长而进行了活检，20%的患者因在给予适宜治疗后仍然出现病程延长或扩散。只有5%的患者因为异常疼痛或出血而进行了活检【13】。对于CLU的恶性转化，患者的平均年龄约为75岁，女性更多，与人群年龄和静脉疾病有关。所有回顾性研究的平均溃疡病程相同，约为25年，介于7至51年之间【7,12,13,15,20】。肿瘤可能发生在开放伤口，也可能出现在缓解/复发溃疡部位。90%的溃疡是静脉源性或以静脉为主的混合源性。伤口边缘和/或伤口床的不规则外向型生长、肉芽组织过度增生且超出边缘、疼痛或出血的加重、尽管进行了充分治疗但仍无法愈合、以及不寻常的扩展是有报道的恶性转化的临床特征【12,13】。可能需要对边缘和伤口床进行多次活检以获得明确诊断，如果临床怀疑较高，可以重复进行【11】。CLU恶变的不良预后至少部分与诊断延误有关，30%-34%的病例是在转移阶段被确诊的【7,12】。磁共振成像似乎是此类患者中评估骨骼和周围组织扩散的最有价值的检查手段【20】。
类似CLU的原发皮肤癌，临床上通常表现为单一溃疡，边缘硬化或色素沉着。对于BCCs，溃疡通常有明确的边界，边缘呈“珍珠”状（图4）。对于黑色素瘤，边缘可能存在深色色素沉着，并扩散至病灶周围皮肤。对于卡波西肉瘤，同一条腿上存在多个深蓝色斑点，或者更常见的是，累及双腿，进展为斑块和肿瘤，并伴有不同病程的病变（图5）。
预后和治疗
发生于CLUs的SCC比四肢新发的SCCs更具侵袭性、转移更频繁，可能是因为诊断延迟。Baldursson的研究报告了一年的中位生存率【15】。在法国的一项回顾性研究中【13】，淋巴结受累的病例的死亡率从25%上升到70%，内脏转移的死亡率上升到83%，总死亡率为37.2%；57%的患者进行了腿部截肢。
发生于CLUs的所有SCCs可能会受益于多学科治疗方法【22】。手术是治疗的选择，常需考虑截肢。虽然，对于无骨骼受累的高分化肿瘤中的高风险SCCs，扩大范围（至少6至10 mm）切除似乎是一种合适的治疗方法【12-14,20】。但可能不应考虑放射治疗，即使作为姑息治疗，因为会抑制伤口愈合，同时无法治愈肿瘤【13,14】。在没有淋巴结受累的情况下不进行淋巴结清扫【22】。
对于BCCs和黑色素瘤，手术切除是一线治疗。BCCs具有局部侵袭的可能，偶尔转移。对于这种局限病变的切除边缘通常在5到10毫米之间【23】。对于溃疡性黑色素瘤，由于复发和转移的高风险，切除边缘、辅助治疗和前哨淋巴结分期应基于Breslow厚度由多学科团队（包括外科医生、肿瘤学家、皮肤学家和组织学家）决定【3】。
结论
考虑到与CLU相关的皮肤恶性肿瘤的发生率；认为是血管来源的CLU应在充分治疗3个月后进行活检，因为在我们的实践和文献报道中，这似乎是评估治疗反应的合理阈值。一些作者建议对标准治疗2周后无愈合迹象的所有溃疡进行活检，尽管后期的指南建议在伤口未愈合6周至3个月后进行活检。进行活检的限制之一可能与临床医生担心使伤口恶化有关。然而，研究表明，伤口活检是一种安全的操作，不会恶化CLU的愈合过程，并且活检部位可在几周内愈合【24】。
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