恶性溃疡会出现在两种情况下：
- 慢性、长期存在的溃疡的恶变；
- 发生溃疡的原发皮肤肿瘤
慢性溃疡的恶性转变，也被称为Marjolin溃疡（Marjolin在1828年第一个描述此类溃疡），常出现于长期存在的溃疡。大部分Marjolin溃疡是表皮样癌。这些肿瘤有高度的转移风险（Baldursson 1995）。其可发生于开放伤口或疤痕区域（如植皮治愈的烧伤）。其发病机制不清楚，但不同细胞突变、致癌因素和免疫隔离的环境被认为是可能的激发因素。
另一方面，新发皮肤肿瘤出现溃疡并不少见，表现类似于慢性皮肤溃疡。最常见的是基底细胞癌和鳞状细胞癌，也是最常见的皮肤肿瘤。黑色素瘤、淋巴瘤或肉瘤不常见。基底细胞癌典型表现是界线清晰的珍珠样边缘。
恶性溃疡确诊率偏低，诊断的延迟（通常达数年）会让预后不乐观。Misciali（2013）在对257例考虑为血管源性的慢性溃疡的研究中发现恶性溃疡的比例为4%。
一项前瞻性研究（Senet 2012）显示对于有过多出血和边缘有过度肉芽组织增生的下肢溃疡，尽管给予充分治疗但在3个月内不能愈合的，应高度怀疑有恶变。此研究中，10.4%的有这些特征的慢性溃疡，先是被认为是血管性溃疡，最后被证实为恶性创面。
对于既往病史，一定要询问病人或照护人员在出现溃疡前，是否存在任何创面，例如不愈合的痂、红色斑块、隆起等等。
当前指南建议对于难愈合溃疡治疗2-3个月后应进行活检。我们不应该害怕对慢性溃疡进行活检，因为操作简单、快速、安全，不会影响愈合过程，不会增加感染风险，活检区域段时间即可以愈合（Panuncialman 2010）。采集的样本必须够大（6mm）、深，应采集多个部位（边缘和伤口床）。当活检结果为阴性，临床高度怀疑恶变时，必须重新进行活检以确认诊断。
这些肿瘤的治疗通常涉及多学科合作。必须进行扩大范围手术切除，创面重建常需要移植。如果手术缺损较大、或在特殊位置，可能需要使用皮肤替代物。在有高度转移风险的病例中，例如发生在慢性伤口的鳞状细胞癌，治疗前必须行进一步检查。某些病例中，可能需要下肢截肢和其他辅助治疗。
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