伤口愈合和再生医学紧密相连。虽然任何累及真皮的成人伤口，即使经过治疗，也会留下疤痕【1】，伤口愈合的“圣杯”仍然是“无疤愈合”：通过功能性的自身组织再生来完成伤口修复。疤痕形成和病理性伤口愈合，例如增生性疤痕和疤痕疙瘩，给我们的卫生系统造成了巨大的临床和财务负担。不幸的是，当前少有真正有效地加速愈合的同时能减少疤痕形成的治疗方法。
皮肤损伤后，伤口愈合会在血止后经过三个相互重叠的阶段完成：炎症期、增生期和重构期【2】。成纤维细胞（Fibroblasts）对于三个阶段均很重要，其在细胞外基质（ECM）、伤口收缩和新的ECM的重构中扮演的关键角色。近来的研究也越来越显示出皮肤成纤维细胞具有惊人的异质性。真皮成纤维细胞代表了多个不同的亚群的概念是我们对于皮肤病理生理的一个重要进展，基于此有可能开发出新的伤口治疗方法。本文将对于成纤维细胞异质性理解进展进行讨论。
定义成纤维细胞亚群
近来在伤口愈合领域的基础科学研究加大了对于各种组织中成纤维细胞的谱系（lineages）、身份（identities）和作用（roles）的关注。基于细胞表面标记物对真皮成纤维细胞异质性进行细致描述已经被证明颇具挑战，因为细胞表面标记物的表达具有高度变化，且没有单一标记物可以识别该细胞类型【4】。然而，近年来发现了不同的真皮成纤维细胞群体。
2013年，Driskell等发现真皮成纤维细胞来源于两个不同的谱系。上层真皮谱系参与毛囊的形成，下层谱系合成ECM和与脂肪细胞互动。值得注意的是，下层谱系发现主要负责受伤后的真皮修复，这解释了为什么疤痕组织特别富含ECM而缺乏毛囊【5】。
2015年，Rinkevich等描述了其发现的成疤成纤维细胞（Scarring fibroblast）谱系，负责小鼠背部疤痕组织大部分的沉积【6】。这些细胞被定义为同源转录因子EN1谱系。作者发现这些细胞可以通过CD26标记物的表达来识别，消除这些细胞可以减少疤痕形成，尽管这会延迟伤口愈合。胡等发现PRRX1可以区别小鼠腹部成疤成纤维细胞谱系【7】。
对于干细胞在伤口愈合中作用的新认识
为了能全面理解成纤维细胞的异质性，必须要对这些细胞谱系进行描述。Plikus等发现在伤口愈合中，脂肪细胞可以由肌成纤维细胞（Myofibroblast，参与伤口收缩的被激活的成纤维细胞）产生，表明这些我们以前认为已经是末端分化细胞的成纤维细胞具有显著的谱系可塑性【8】。Ge等也发现参与伤口愈合的细胞中（包括表皮和毛囊细胞）存在显著的谱系失真。他们发现这种谱系失真是由压力反应相关转录因子诱导的，在愈合过程中短暂出现，而在癌症中是永久发生的【9】。在这一点上，肿瘤细胞能利用见于伤口愈合中的再生机制。
真皮成纤维细胞可以产生胶原蛋白、弹力蛋白、MMP等
这些谱系可塑性的例子正在摧毁不同干细胞族群供应伤口中的不同细胞类型的概念。例如，可能在稳态情况下，表皮和毛囊成纤维细胞谱系不同，但在应激状态下，这种不同变得不清晰了【9】。这些发现可以解释为什么对于组织损伤的反应在不同个体和病理状态下会有高度变异。
不同病理伤口愈合状态下的成纤维细胞异质性
人体伤口愈合可以被看作是一个系列，典型的疤痕形成代表着“正常”表型；慢性伤口在一个极端，高度增生的疤痕形成、甚至疤痕疙瘩在另一端。之前的研究已经开始研究成纤维细胞功能障碍造成病理伤口愈合状态的机制。
多个研究发现来自慢性难愈伤口的成纤维细胞显示出异常的表型，包括增殖能力下降、早衰和细胞因子释放形式变化【10】，以及异常的MMP和TIMP活性【11】。相反，疤痕疙瘩成纤维细胞展现出增殖能力增加和凋亡减少【12】，人们认为疤痕疙瘩成纤维细胞通过旁分泌信号传导在周围静止成纤维细胞中诱发了异常表现【13】，解释了疤痕疙瘩生长超出伤口边界的现象。早期观察发现增生性疤痕成纤维细胞大部分接近来自深层真皮的成纤维细胞【14】，暗示在病理愈合状态下不同成纤维细胞亚群的显著性。然而，这种复杂的生物学现象及其临床意义还没有被充分阐明。
基于成纤维细胞的治疗
近来出现很多疤痕改善的创新伤口治疗方法。在此我们将讨论与成纤维细胞相关的，包括向伤口部位输送活的成纤维细胞和操控成纤维细胞行为的治疗方法。
生长因子治疗
一些生长因子，包括PDGF、FGF和TGF-β，已知可以刺激成纤维细胞分裂、活性和/活分化。但至今，仅有一种成纤维细胞，一种重组人PDGF制剂（REGRANEX Gel，Smith&Nephew），被批准用于慢性伤口治疗。其他生长因子包括FGF和TGF-β没有证实显著改善人体伤口愈合【15-16】。生长因子治疗失败可能是由于多种限制，包括用药后的半衰期短。虽然人们尝试使用生物材料来控制生长因子释放【17】，但还没有能用于临床的重大突破技术。
细胞治疗
有效的伤口治疗要求一种制剂须能反映出体内环境中不同细胞类型和生长因子相互作用的复杂性。一种方法是向伤口部位输送活性同种异体细胞，包括成纤维细胞。这些细胞不会永久存活【18】，而是作为生长因子和细胞因子的一种来源以支持患者自身细胞的功能。
细胞治疗多用于慢性伤口，可能是因为患者自身的细胞不足以支撑伤口愈合。批准用于伤口的细胞治疗包含多种不同的细胞，从仅用成纤维细胞到成纤维细胞加角质细胞、或甚至是完全冷冻保存的皮肤【19, 20, 21】。伤口细胞治疗的一项近期技术，Grafix（Osiris Therapeutics, MD, USA），由冷冻保存的胚胎组织包括胚胎ECM和成纤维细胞构成【22】。
胎盘组织的构成：ECM、生长因子、活细胞
虽然这些产品在临床用于很多不同类型的伤口，其完整的作用机理仍未知，且在很多情况下，其效果也没有在在体环境中得到充分证实【23】。对于不同皮肤细胞族群的描述的增加可能使我们开发出越来越多的有效的细胞治疗。
新方向：瞄准再生和成纤维细胞机械信号转导
近年来，对成纤维细胞功能机制理解的加深导致了很多治疗新发现。Wnt信号传导已知对于皮肤分化很重要，Wnt反应性真皮成纤维细胞扮演了关键作用【24】。因此，Wnt-3a和FGF-9（可激发和扩大真皮成纤维细胞中Wnt表达和激活）正被开发用于治疗，有实现无疤愈合的潜能【25-27】。
人们也认识到机械力在病理性疤痕发生发展中发挥了作用【28】。伤口成纤维细胞中机械信号转导通过聚焦粘连复合体出现，该复合体将ECM与细胞内细胞骨架相连【29】。2011年，Wong等证明皮肤损伤后FAK激活出现，成纤维细胞特异性FAK抑制减少了小鼠疤痕形成【30】。这些结果提示成纤维细胞机械信号转导可能会是新的抗疤痕伤口治疗的有意靶点，并解释了连接机械信号转导和纤维化的分子路径是当前研究的活跃领域。下图展示了伤口愈合阶段和成纤维细胞相关的伤口治疗方法。
伤口愈合的病理生理和新的治疗方法示意图
结论
理解真皮成纤维细胞异质性是一个具有挑战但很重要的目标。过去几年中的研究进展拓展了我们对于不同细胞族群、信号传导路径和不同成纤维细胞在小鼠和人体皮肤中的生态位等的知识。想要阐明不同真皮成纤维细胞谱系对于伤口愈合的作用、确定每一种细胞族群的特异性标记物等仍需要进一步的研究。对于真皮成纤维细胞异质性理解的加深不仅有助于对已有治疗机制的理解，而且可以帮助我们产生针对伤口愈合和疤痕形成中特定细胞族群的新的治疗方法的灵感。
原文：Regen.Med. (2018) 13(5), 491–495
注：文中图片多来源于网络，非原文所配
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